新药时代来临,专利链接改革时机或到

总第133期 鲁周煌 China IP发表,[专利]文章

 
  在过去的2017年,中国医药行业发生了几次连续大震荡。
 
  继诺华关闭上海的生物制剂部门,罗氏缩减中国生物研发团队人员,艾伯维关闭中国研发中心后,2017年8月,作为唯一一家将其核心疾病领域的完整研发产业链设置在中国的跨国药企,葛兰素史克宣布关闭其位于上海张江的研发中心;无独有偶,礼来制药在9月亦决定关闭在华研发中心;不久后,GE中国研发中心部分撤出中国,回归公司本土,大批员工面临裁员转岗??一时间,外资药企在华研发中心掀起撤离潮。“新药的投入成本越来越高,而产出率却越来越低,是此次跨国药企调整全球研发战略的主要考量。”一名同在裁撤队伍中的资深药企员工向China IP记者透露,“事实上,外资药企普遍对中国知识产权保护制度抱有疑虑,也导致其很难将核心技术放到中国来做。”
 
  药企研发中心裁撤风的背后,则是新药研发外包的趋势。据统计,药物研发外包服务公司(CRO)承担了全球三分之一的新药开发,近十年以来,全球上市的重磅新药中约有一半是外资药企从小型研发公司购买而来。在此次撤华潮来临之前,辉瑞、赛诺菲、诺华和葛兰素史克等前中国研发负责人亦接二连三离职,深耕于中国土壤,借助风投的资金注入,纷纷成立了本土初创公司进行新药研发。在政策层面上,国家食品药品监督管理总局(下称“食药监局”)进一步简化了新药注册审批流程,开放了临床试验基地,“许多药企相信,中国新药研发的春天来临了。”
 
  于此同时,一场大刀阔斧的制度变革正在发生,有媒体甚至评价道,“多年之后回望,这应是中国医药的一个新起点。”
 
  在继仿制药“一致性评价”改革浪潮之后,面对创新药多年以来的保护短板,食药监局和中共中央办公厅、国务院办公厅分别打出连贯缜密的组合拳,从2017年5月12日到10月8日,短短的5个月时间,《关于鼓励药品医疗器械创新 保护创新者权益的相关政策(征求意见稿)》(2017年第55号)和《关于深化审评审批制度改革 鼓励药品医疗器械创新的意见》相继发布,两次提出要建立药品专利链接,中国版的专利链接制度跃然纸上。《意见稿》一旦通过,食药监局和法院之间将建立职能链接,使得仿制药注册申请时不得不考虑先前已上市药品的专利状况,避免可能的专利侵权。相较于此前食药监局的相关政策均不主动介入药品专利纠纷,此次的改革可谓力度空前,对此,食药监总局副局长吴浈的解读直截而了当,“标题已经写明白了,就是要鼓励创新。”
 
  新药研发进入黄金时代
 
  根据食药监局提供的统计数字,国内已有的药品批准文号总数高达18.9万个,95%以上为仿制药。然而,作为全球第二大医药消费市场、以仿制药起家的中国制药工业,随着近两年来政府药政改革措施频放大招,形势正在发生改变。
 
  对于仿制药而言,随着“一致性评价”的全面开启,政府要求仿制药在质量和药效上达到和原研药一致的水平,令整个仿制药企卷入了一场优胜劣汰的行业大洗牌,有评论甚至认为,国内三分之一的药厂将被此轮改革大潮冲掉。“‘一致性评价’启动后,国内仿制药的研发发生了不小的变化。2015年之前数年中仿制药申报的狂热状态受到了极大的抑制,申报成本及数据真实性要求提升带来的各项成本大幅增加,使得2017年仿制药申报数量只有2015年的60%。”江苏正大丰海制药有限公司知识产权总监吴鹤松告诉China IP记者。制药业淘汰落后产能的趋势已经显现,对于那些缺乏创新能力的仿制药企而言,凛冬已至,唯改革升级一途。
 
  “与此同时,近年来食药监局在解决药品审评积压和促进创新方面也推出一系列改革措施,使得原研药在中国的上市申报更为便捷,获批时间大大缩短,新药的申报数量已经有了极大的提升。政策利好,加之国内投资行业兴起,大量拥有丰富研发经验的海归选择回国,随着中国老龄化的加快,中国医药市场拥有广阔的发展前景,可以说中国新药研发的春天已经来临。”江苏豪森药业集团专利事务部部长张晓瑜向China IP记者表示。采访中记者获悉,作为一家典型以仿养创、仿创结合的制药企业,豪森药业正在逐步提升创新药的研发比例,而正大丰海则透露,其公司仿创研发比例达到了8:2~7:3,未来亦会进一步增加创新药的投入。
 
  随着药政改革的推进,中小型初创公司如雨后春笋般纷纷涌现。据中国与全球化智库在2016年的调查数据显示,生物医学专业的海归开始大规模、频繁地回流,尤其在新生物工程和新医药领域的创业最为活跃,占海归人员创业的22%,比排第二位的新一代信息技术领域高出7%。与此同时,许多外资药企在华研发中心的科学家亦纷纷出走,主动放弃跨国高管的舒适职位而选择投身于艰辛且未知的创业大潮中。原罗氏中国首席科学官陈力博士在2011年创立华领医药,其糖尿病新药HMS5552于2017年在全球率先启动同类产品三期临床试验和药品上市计划,实现全球原创、中国首发;原赛诺菲亚太研发总裁江宁军博士出任基石药业首席执行官,原辉瑞中国研发中心董事长谭凌实创立缔脉生物,原诺华中国生物研究部门负责人吕向阳博士创立来凯医药……
 
  资本层面的反应亦激起阵阵涟漪。新药研发不断获得投资人追捧,正成为下一个被瞄准的风口。2017年,天境生物获得1.5亿美元融资,而在此前,基石药业宣布完成1.5亿元美金的首轮融资,信达生物获2.6亿美元投资……“ 初创公司现在越来越多,一个小团队就可以拉风投做项目。”苏州偶领生物医药有限公司总经理谢雨礼曾对媒体表示,“池子大了,一定会有影响力的新药出来。”
 
  数据显示,美国在全球医药创新的贡献率达到一半左右,而中国则仅占4%。“作为全球第二大医药消费市场,创新药是我国制药产业升级的必由之路,改变我国新药长期依赖进口的窘境,仅靠发展仿制药肯定是行不通的。”药明康德新药研发服务部知识产权负责人刘辉告诉China IP 记者。根据跨国药企2017年第二季度的业绩财报显示,全球最大的仿制药厂梯瓦发生高达404亿元的亏损额,与之形成鲜明对比的,则是强生、吉利德、辉瑞等具有强大新药研发能力的药企均超200亿元的净利润。2017年底,海通证券发布《浪潮之巅--创新药中美估值体系探讨》研究报告指出,中国制药业的创新已经开始步入收获期,无论是本土市场还是国际市场,接下来的两三年可称之为中国药业崛起的关键节点,由此开启的是一个新的时代。报告对中国医药行业的未来提出预期:医药创新将适量爆发,产业的高潮将不断刺激和强化资本市场对创新的认知;同时,创新质量也将得到提升,预计2020年左右,将有1-3个自主创新药在美国获批上市,国内制药产业核心将从仿制向创新逐渐过渡。
 
  现有审批制度专利保护缺失凸显
 
  近两年中国新药研发势头虽则迅猛,但现实情况是,国内在药物创新能力方面仍远远落后于其他发达国家。“这里面涉及许多非常复杂的原因,其中制度因素对创新具有很大的制约。虽然国家倡导和鼓励医药创新的呼声很高,但事实上许多相关配套制度并没有落实实施。”张晓瑜告诉记者。除了药品审评审批制度、国内药品定价政策,与“创新”如影相随的“专利”制度亦被重新拿来审视。国家新药研究与开发协调领导小组成员、原专利局化学审查部部长张清奎曾多次在公开场合直言,“医药行业创新对专利保护的依赖性最强。”华领医药创始人陈力博士在2017年12月的一次医药创新峰会上表示,药物创新研发投入大、周期长、风险高,专利保护则是规避投资风险的决定性因素,国家知识产权保护环境决定了中国创新药产业的成败。在这场永不止息的仿制药和原研药的利益博弈中,如何兼顾和平衡仿制药和原研药的发展,成为新药时代来临前必须解决的问题。
 
  目前,我国对药品的审批依据是《药品管理法》,对药品知识产权的保护依据是《专利法》,分属两个不同的管理部门。药品在审评审批过程中,常常会遇到申报单位之间的专利纠纷,“根据现行制度,食药监局在药品审批过程中一般不会考虑其专利情况,只是要求仿制药在注册申请时声明不侵犯相关专利药企的知识产权,但在我国药品目录尚未建立起来之前,这样的不侵权声明缺乏监督机制,通常流于形式,申请人甚至不需要对声明的真实性和准确性承担相应义务。”刘辉告诉China IP记者。
 
  “长期以来,食药监局对于药品侵权的问题采取回避的态度,而《专利法》规定‘为提供行政审批所需要的信息而进行制造、使用、进口专利药品的行为,均不构成侵权’,如此造成的现状是--药品在上市审批过程中不会受到专利侵权审查,原研药企只能被迫在对方药品上市后再诉诸法律手段来制止侵权,而受限于我国现行专利制度下侵权损害赔偿额小、执行难度大的弊端,这种维权活动通常收效甚微。”安杰律师事务所高级顾问吴立表示,“新药研发通常需要巨资投入,现行制度极大伤害了原研药企的创新热情,事实上也从本源上限制了仿制药企的发展空间。”
 
  在过去的2017年,医药专利领域的纠纷摩擦频频爆发。2018年新年伊始,制药巨头诺华的重磅心衰药“诺欣妥”在中国上市半年即遭遇滑铁卢,其LCZ696组合专利专利复审委宣告“专利权全部无效”。这已不是近期诺华唯一一次遭遇专利重挫,针对此前豪森药业对诺华“ 重磅炸弹”白血病治疗药格列卫(伊马替尼)专利第二适应症专利提起的专利无效挑战,经历了复审委的无效宣告审查和北京知识产权法院的一审判决,诺华随后的上诉亦在2017年12月20日被北京高院判决驳回,维持原判。不止诺华一家,信立泰挑战阿斯利康替格瑞洛化合物专利、江苏正大天晴针对吉利德重磅乙肝药物替诺福韦系列专利发起无效挑战,均吸引了业界的关注。于此同时,国内药企之间也展开了一场凶猛的专利开撕,恒瑞医药与宣创生物关于创新药阿帕替尼晶型专利专利侵权纠纷一波未平一波又起、北京四环与山东齐鲁关于桂哌齐特杂质的专利诉讼大战更是高潮迭起,“过去的这一年,一个明显的特点是,国内仿制药厂和国外原研药企业之间的专利侵权诉讼较以往少了很多,而双方之间的无效纠纷则频频爆发。反观国内药企之间,反而更多的出现了专利侵权诉讼。”吴鹤松对记者说,“可见,在专利链接制度还未正式出台之前,国内仿制药企已开始积极主动地根据自身的产品布局和研发策略来挑战原研药专利,玩转游戏规则。”
 
  2017年7月,《中美知识产权学者对话纪要》在京发布,对话专家包括中国人民大学知识产权学院院长刘春田,前国家知识产权局局长高卢麟,北京务实知识产权发展中心主任程永顺等人,《对话纪要》指出,“在中国,原研药的专利信息并不透明,对原研药发明人和仿制药制造商而言,缺乏可靠的纠纷预警系统。事实上,当仿制药企业申请药品上市审批时,原研药尚没有寻求保护的基础。因此,只有仿制药上市流通后才会产生纠纷,此时已经投入巨额成本的仿制药企业
 
  不得不面临可能的破产风险,而完整的、可操作的专利链接制度可为双方提供早期纠纷解决机制,给全体市场参与者提供可预测性。” 2017年5月和10月,随着两次《意见》的发布,中央机构和药监部门首次提出建立药品专利链接制度,在仿制药注册申请时就应考虑已上市药品的专利状况,从而避免可能的专利侵权纠纷。在吴立看来,政策出台正表明了顶层设计关于是否应该建立药品链接制度的争论终于尘埃落定。
 
  北京务实知识产权发展中心主任、原北京高院知识产权庭副庭长程永顺是积极推动建立我国药品专利链接的国内学者之一,据他介绍,历次《专利法》修改当中事实上都对链接制度有所涉及,但遗憾的是,一谈到专利链接制度便会出现许多反对的声音,比如“我们是一个仿制的国家,不要盲目强调创新”,亦或者“专利链接是保护创新的制度,对仿制是不利的。”“其实,通过对美国专利链接制度的深入研究,我们发现这是一个非常平衡的制度。它使创新不断出现,使仿制不断跟进,最终达到消费者能够吃到新药,也能吃到价格低廉的仿制药。”程永顺表示。
 
  专利链接制度改革现“机会窗”
 
  根据目前已出台的《征求意见稿》,药品专利链接制度的具体内容包括:在药品申请人提交注册申请时,应提交其知道和应当知道的涉及相关权利的声明。挑战相关药品专利的,申请人需声明不构成对相关药品专利侵权,并在提出注册申请后20天内告知相关药品专利权人。药品专利权人认为侵犯其专利权的,应在接到申请人告知后20天内向司法机关提起专利侵权诉讼,并告知药品审评机构。药品审评机构收到司法机关专利侵权立案相关证明文件后,可设置最长不超过24个月的批准等待期,在此期间,不停止已受理药品的技术审评工作。在批准等待期内,双方达成和解或司法机关作出侵权或不侵权生效判决的,药品审评机构应根据双方和解或生效判决不批准或批准药品上市,超过批准等待期,司法机关未作出侵权判决的,药品审评机构可以批准药品上市。受理的药品申请,申请人未声明涉及相关专利,而专利权人提出侵权诉讼的,药品审评机构根据司法机关受理情况将该申请列入批准等待期。
 
  专利链接制度最早来源于美国1984年出台的Hatch-Waxman法案,该制度意在仿制药上市之前解决潜在的专利纠纷,从而保护原研药的专利权不受侵犯。通过仿制药的“专利挑战”、“首仿独占期”以及原研药“批准等待期”的制度设计,一方面加快仿制药的上市速度,一方面促进创新药研发的积极性。自该法案出台以来,美国除了在新药研发上保持全球领先地位,数据显示,仿制药处方比例也自1984年的19%上升到了2015年的88%,达到了700亿美元的销售额。
 
  中国的专利链接制度,从各条款规定来看,无疑受到了Hatch-Waxman法案的影响。《意见》一出,立刻在行业内引起轩然大波。据张晓瑜向记者介绍,国内药企对此的态度分为两派:一类是从创新药中已经尝到甜头的,并致力于继续走创新发展道路的企业,以及获得融资的中小型创新公司,表示极力支持专利链接制度;另一类则是以仿制为主的企业,选择保留性地支持该制度,可以接受专利挑战规则,但反对专利期补偿制度,并认为24个月的批准等待期过长。对此,吴鹤松表示,“无论对于原研药企还是仿制药企,专利链接都意味着机遇和挑战。原研药企应不断提升自己的研发能力,迎接挑战;而仿制药企业也应做好现有产品通过一致性评价的准备,并可在能力范围内逐步涉及创新药的研发。所谓的反对,更多的是一种短时间内对标准大幅提升的不适应,相信再过几年,经过大浪淘沙后的中国药企都是具备强劲市场竞争力的。”
 
  “根据我国在不同时期的国情,1985年《专利法》中并没有保护药品的内容,1992年底《专利法》第一次修订中才开放了针对化合物的专利保护。长期以来,我国涉及药品专利相关的法律都是基于仿制药发展的背景来设计的。” 刘辉告诉China IP记者。我国《专利法》至少8年才修订一次,而目前正值新一轮《专利法》修订的开始,药品专利链接有助于推动中国现有《专利法》和《药品管理法规》的进一步修订和完善。“如果这一轮法律法规的修订中依然不作为,未能将药品专利链接及其保护机制完善进去的话,就要等到下一轮--2030年。如此一来,将会落后韩国差不多20年。这不是一个猜测,而是一个事实。”在一场由北京务实知识产权发展中心组织的座谈会上,美国众达律师事务所合伙人陈炽犀利的点出这一历史性的“机会窗”。
 
  在新药来临的春天,药政改革无疑为创新开了好头。这场风声雷动的专利链接制度能否推波助澜,助力中国药业实现创新与仿制的均衡发展,相关细节和配套制度设计能否迎刃而解,这些巨大的问号,仍需要时间在未来给出答案。
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