对药品专利链接制度的再思考——由“‘瑞德西韦’被仿制,今日开始生产”谈起

总第158期 曹丽荣 同济大学上海国际知识产权学院副教授、医药法律与知识产权研究中心副主任发表,[专利]文章

  背景
  2020年初,举国上下众志成城抗击新型冠状病毒(2019-nCoV),对症的药物是唯一攻克疾病的法宝,因此,是否存在对症的药物也就显得非常重要。2月5日,中国科学院武汉病毒研究所报道,中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心与军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心开展联合研究,在抑制2019新型冠状病毒药物筛选方面取得重要进展,瑞德西韦(Remdesivir)在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染,合作双方单位在1月21日申请了抗2019新型冠状病毒的用途专利[ 武汉病毒所:在抗新冠病毒药物筛选方面取得重要进展[1]。

  瑞德西韦是美国吉利德公司在研的一种核苷酸类似物,能够抑制依赖RNA的RNA合成酶,从而抑制冠状病毒复制,属于病毒蛋白抑制剂。瑞德西韦最初是针对抗埃博拉病毒而研发的药物,并被证实对非典型性肺炎(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)的病毒病原体均有活性,吉利德公司利用瑞德西韦针对埃博拉病毒开展了多项临床试验,但Ⅱ期临床的实验结果并不理想。目前,瑞德西韦作为在研药品还未在全球任何国家获批上市,其安全性和有效性还未被证实。2020年2月2日,瑞德西韦治疗新型冠状病毒感染的肺炎临床试验申请获得国家药监局受理,北京中日友好医院将牵头在武汉开展瑞德西韦的临床III期研究,目的是确定使用瑞德西韦在新型冠状病毒感染的肺炎治疗方面是否安全和有效。

  瑞德西韦在中国的专利布局
  药品对于知识产权的依赖性非常高,那么,瑞德西韦在我国的专利布局如何呢?吉利德公司于2011年7月22日以美国临时申请US61/366609为优先权,向我国申请了名称为“用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”的发明专利,申请号为CN201180035776.1,2015年11月25日获得授权,其授权文本中权利要求18-22中包含瑞德西韦化合物,该药物用于治疗副黏病毒科病毒感染。同样在2011年7月22日,吉利德公司以美国临时申请US61/366609为优先权,向我国申请了名称为“用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”的发明专利,申请号为CN201510615482.6,2018年7月13日获得授权。此后,吉利德公司又进一步围绕着瑞德西韦进行了专利布局:2015年10月29日,申请“治疗丝状病毒科病毒感染的方法”,申请号为CN201580059611.6;2015年10月29日,申请“制备核糖核苷的方法”,申请号为CN201580059613.5;2016年9月16日,申请“治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法”,申请号为CN201680066796.8;2018年4月27日,申请“(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式”,申请号为CN201880028988.9。上述四个专利申请文件的法律状态都为实质审查(见图1)。

  根据我国《专利法》第十一条的规定:“发明和实用新型专利权被授予后,除本法另有规定的以外,任何单位或者个人未经专利权人许可,都不得实施其专利,即不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口其专利产品,或者使用其专利方法以及使用、许诺销售、销售、进口依照该专利方法直接获得的产品。”瑞德西韦的化合物在我国受专利保护,任何药企以生产经营为目的生产、销售或者许诺销售瑞德西韦药物,都需要获得专利权人吉利德公司的许可。

  根据2019年12月1日起施行的《中华人民共和国药品管理法》第二十四条规定:“在中国境内上市的药品,应当经国务院药品监督管理部门批准,取得药品注册证书。”该条第二款规定:“申请药品注册,应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品,证明药品的安全性、有效性和质量可控性。”在我国,任何药品上市,都应当经过国家药品监督管理局的批准,取得药品注册证书。如果企业希望一种药品上市,首先要有能力生产该种药物,而且需要获得国家药品监督管理局的批准,取得药品注册证书才可以生产上市。而企业要获得药品注册证书,需要提供真实充分可靠的证据来证明药品的安全性、有效性和质量可控性。如果生产仿制药,企业需要提交生物等效性数据和药学方面的资料,证明仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用等数据资料,获得国家药品监督管理局的批准后,仿制药才可以生产上市。在题为“‘瑞德西韦’被仿制,今日开始生产”的报道中,博瑞医药生产瑞德西韦制剂,该产品要上市,首先需要获得国家药品监督管理局的批准。当侵权药品上市后,专利权人可以提起专利侵权诉讼要求停止侵权和损害赔偿救济,诉讼过程中,专利权人也可以申请临时禁令,避免仿制药上市对自身造成不可弥补的损害。

  瑞德西韦与中国的药品专利链接制度
  2017年5月12日,国家食品药品监督管理总局发布了《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策(征求意见稿)》(下称《征求意见稿》),明确提出要建立药品专利链接制度,并规定了相关流程。同年10月8日,中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》第十六条勾勒出了药品专利链接制度的基本框架设计,提出要建立药品专利链接制度。按照《征求意见稿》,药品注册申请人在提交注册申请时,应提交其知道和应当知道的涉及相关权利的声明。挑战相关药品专利的,申请人需声明不构成对相关药品专利侵权,并在提出注册申请后20天内告知相关药品专利权人;相关药品专利权人认为侵犯其专利权的,应在接到申请人告知后20天内向司法机关提起专利侵权诉讼,并告知药品审评机构。药品审评机构收到司法机关专利侵权立案相关证明文件后,可设置最长不超过24个月的批准等待期;在此期间,不停止已受理药品的技术审评工作。在批准等待期内,如双方达成和解或司法机关作出侵权或不侵权生效判决的,药品审评机构应当根据双方和解或司法机构相关的生效判决不批准或批准药品上市;超过批准等待期,司法机关未作出侵权判决的,药品审评机构可以批准药品上市。受理的药品申请,申请人未声明涉及相关专利,而专利权人提出侵权诉讼的,药品审评机构根据司法机关受理情况将该申请列入批准等待期。

  药品专利链接制度在一定程度上将药品专利侵权诉讼提前。在我国,药品上市审批与专利权保护如果不存在任何链接,在药品审批过程中,药品监督管理局的任务是保证药品的安全、有效和质量可控性,保障公众用药安全,而不考虑药品专利问题。在我国目前抗击新型冠状病毒的大环境下,如果瑞德西韦对新型冠状病毒具有好的疗效,博瑞医药生产瑞德西韦制剂,要想获得药品注册证书,需要提交临床试验等相关数据资料,证明该药品的安全性、有效性和质量可控性。如果满足药品安全性、有效性和质量可控性的要求,不需要考虑瑞德西韦药品专利问题,博瑞医药就可以获得批准上市。等到瑞德西韦制剂上市后,可能会面临侵权风险。如果瑞德西韦在专利权还没到期之前就获得药品监督管理局的批准,之后吉利德公司与博瑞医药进行诉讼解决侵权纠纷,吉利德公司和博瑞医药解决侵权纠纷的时间并没有影响到病人对瑞德西韦的获得。美国吉利德公司可以通过正常的专利侵权诉讼要求停止侵权和损害赔偿救济,当然也可以申请诉前禁令避免瑞德西韦上市对美国吉利德公司造成不可弥补的损害。

  如果在我国建立药品专利链接制度,在一定程度上,也就是将药品专利侵权诉讼提前。在上述案例中,国内企业博瑞医药已经具备生产瑞德西韦原料药,可生产瑞德西韦制剂。要获得药品注册证书,博瑞医药需要提交临床试验等相关数据,证明药品的安全性、有效性和质量可控性。如果满足上述要求,同时还需要考虑瑞德西韦药品的专利问题。按照《征求意见稿》勾勒出的药品专利链接的基本框架,要获得生产瑞德西韦制剂的药品注册证书,博瑞医药应提交涉及相关专利的声明。按照前一段文中提及的流程,企业要获得药品注册证书,生产上市瑞德西韦,药品审评机构不仅需要考虑该药品的安全性、有效性和质量可控性,同时需要考虑该药品涉及的相关专利。博瑞医药要么等到瑞德西韦专利到期后才可以上市;要么挑战瑞德西韦药品专利,并在提出注册申请后20天内告知吉利德公司;如果吉利德公司认为侵犯其专利权的,可在接到告知后20天内向法院提起专利侵权诉讼,并告知国家药品监督管理局。在批准等待期内,如双方达成和解或法院作出侵权或不侵权生效判决的,国家药品监督管理局应当根据双方和解或相关的生效判决不批准或批准药品上市;超过批准等待期24个月,司法机关未作出侵权判决的,国家药品监督管理局可以批准药品上市。按照我国《民事诉讼法》的规定,一审审限一般为6个月,但对于药品专利侵权案件,由于其多属于复杂案件,需要多次举证、多次开庭,且常在诉讼过程中因侵权人请求宣告专利权无效而中止审理;专利复审委员会做出无效宣告请求决定后,当事人一方往往不服,由此还会进入行政诉讼程序。据报道,药品专利从提出无效到行政诉讼确权的审理时间一般需要约3年左右[2]。

  药品专利链接制度将仿制药注册过程中涉嫌侵权专利问题前置,在一定程度上使得仿制药注册上市时需要明确解决潜在的专利侵权问题,不可能在专利期内直接上市,从而在一定程度上延迟仿制药的上市。药品专利链接制度中的“审批链接”,使得仿制药生产商在获取药品注册证书之前必须解决其可能面临的专利纠纷。如此,假如瑞德西韦在临床上对新型冠状病毒有很好的疗效,即使国内药企满足药品审批中药品安全性、有效性和质量可控性的要求,即使疫情严重、对瑞德西韦有强烈的需求,如果存在专利侵权问题,相关药品也不能获得药品注册证书上市。

  总结
  药品专利链接制度把药品的上市审批与药品专利相联系,是一种专利权纠纷提前解决机制。药品专利链接制度对药品上市审批提供了更高的要求,在批准等待期内,若专利纠纷争议没有解决,则会暂停药品的上市审批。药品专利链接制度强化对专利权人的保护。美国是世界上第一个建立药品专利链接制度的国家,除美国、加拿大、韩国等与美国签订自由贸易协定的国家建立了药品专利链接制度外,欧盟和印度在药品上市许可审批中没有与药品专利保护相链接,仅需要审查医药产品是否安全、有效和符合质量要求,而不考虑比如产品专利状态等其它因素。在我国当下医药产业的发展状况下,我国应建立怎样的药品专利链接制度,是一个值得深入思考的问题。

注释
[1]武汉病毒所:在抗新冠病毒药物筛选方面取得重要进展,http://henan.china.com.cn/tech/2020-02/05/content_41048139.htm
[2]耿文军,丁锦希影响药品专利链接制度的重要因素和解决路径.知识产权,2018,7:87~91.



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